Kendall K. Morgan, Ph.D.
En las personas con enfermedad de Alzheimer (EA), los cambios en el cerebro erosionan gradualmente la capacidad de pensar y recordar. Este deterioro cognitivo implica una acumulación anormal de las proteínas beta amiloide (Aβ) y tau. La medición de estos biomarcadores proteicos mediante escáneres cerebrales o análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el cerebro y la médula espinal ha mejorado el diagnóstico de la EA.
Sin embargo, algunas personas con niveles elevados de Aβ y tau no presentan problemas cognitivos detectables. Los biomarcadores existentes tampoco pueden explicar completamente la velocidad de progresión del deterioro cognitivo leve a la demencia grave, que puede tardar entre 2 y 20 años.
Para comprender mejor los factores que influyen en el deterioro cognitivo, un equipo financiado por los NIH, dirigido por los Dres. Hamilton Se-Hwee Oh y Tony Wyss-Coray de la Universidad de Stanford, analizó muestras de LCR de unas 3400 personas. Las muestras provenían de estudios de investigación realizados en EE. UU., Suecia y Finlandia, con personas con y sin diagnóstico de EA que se habían ofrecido voluntariamente a participar en los estudios durante muchos años.
Los investigadores utilizaron análisis de proteínas a gran escala, o proteómica, para medir los niveles de más de 7000 proteínas en cada muestra de LCR. Buscaron nuevas proteínas que pudieran explicar las diferencias en el deterioro cognitivo, o la capacidad de razonamiento, entre personas con EA. Para ello, integraron sus datos proteicos con otros datos recopilados en los estudios. Estos incluyeron mediciones de Aβ y tau en LCR y escáneres cerebrales, junto con mediciones de capacidad cognitiva, edad, sexo y genes de riesgo de EA, incluyendo APOE . Los resultados se publicaron en Nature Medicine el 31 de marzo de 2025.
El equipo encontró cientos de proteínas cuyos niveles se correlacionaban con la función cognitiva. Las más significativas se relacionaban con la función sináptica. Las sinapsis son las conexiones entre neuronas. Además de la acumulación de Aβ y tau, la pérdida de conexiones entre neuronas en el cerebro es una característica clave de la EA. Dos proteínas relacionadas con las sinapsis, YWHAG y NPTX2, fueron las más estrechamente relacionadas con las medidas de deterioro cognitivo.
Los investigadores emplearon aprendizaje automático para buscar patrones en los datos proteicos que permitieran predecir con fiabilidad el deterioro cognitivo. Este análisis demostró que la proporción de YWHAG:NPTX2 reflejaba el deterioro cognitivo de una persona mejor que los biomarcadores existentes de Aβ y tau.
La YWHAG aumenta en personas con problemas de memoria, mientras que la NPTX2 disminuye. Como resultado, la proporción YWHAG:NPTX2 aumenta en personas con deterioro cognitivo. También aumenta en quienes tienen mayor riesgo de desarrollar demencia grave. Estos hallazgos sugieren que la proporción YWHAG:NPTX2 podría utilizarse para predecir la aparición de los síntomas de la EA y rastrear la progresión de la enfermedad. Los investigadores también descubrieron que esta proporción aumenta ligeramente a medida que las personas envejecen con normalidad.
Posteriormente, el equipo empleó aprendizaje automático para intentar desarrollar un biomarcador similar mediante análisis de sangre proteómicos menos invasivos. Lograron desarrollar un conjunto de mediciones de proteínas que se correlacionaban con la proporción YWHAG:NPTX2 en el LCR y que también podrían ayudar a predecir el deterioro cognitivo.
“Se necesitan más estudios para comprender la conexión entre estas proteínas sinápticas y el deterioro cognitivo”, explica Wyss-Coray. “Pero nuestros hallazgos destacan el debilitamiento y la pérdida de conexiones neuronales como factor desencadenante del deterioro”.
Se necesitará más investigación para desarrollar pruebas eficaces para su uso clínico. Estas pruebas podrían utilizarse algún día para detectar la pérdida de memoria con mayor antelación, quizás incluso antes de que se manifieste, lo que permitiría intervenciones tempranas. También podrían ayudar a seleccionar personas para participar en ensayos clínicos de nuevos tratamientos prometedores para la EA y a medir la respuesta al tratamiento.
